组蛋白甲基化调控发育中外部形态对称机制研究进展

来自瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室，中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所发育与疾病实验室的研究人员发现一个潜在的组蛋白甲基转移酶Setdb2通过Fgf8信号通路负性调控斑马鱼胚胎背侧组织者发育和器官—右轴的建立，这是首次提示组蛋白甲基化介导的表观遗传学机制在背侧组织者和左右不对称轴建立中起重要作用。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》上。
       脊椎动物外部形态对称，但内部器官呈不对称定位（如人类心脏位于左侧，肝脏位于右侧）。长期以来，胚胎发育早期左—右不对称轴建立的遗传学机制一直是科学家困惑的问题。最新研究表明中线和囊泡中纤毛的正常发育和功能在调节左—右不对称轴建立中起重要作用，但是否更早期的胚胎发育事件和表观遗传学机制参与这些过程一直未得到清楚的阐明。背侧组织者在早期胚胎发育的“体计划”中决定前—后轴和背—腹轴建立，由于背侧组织者的形成先于中线和囊泡的发育，因而传统观点认为前—后轴和背—腹轴的形成早于左—右轴的建立。
        在这篇文章中，研究人员发现一个含有SET结构域的蛋白Setdb2选择性修饰组蛋白H3第9位赖氨酸(H3K9)的三甲基化：当其功能缺陷时，斑马鱼胚胎整体的H3K9三甲基化水平降低，并特异性引起胚胎背侧组织者的过度扩展，胚胎中线图工紊乱和囊泡中纤毛数量显著减少，最终引起胚胎内部器官的左右定位随机化(不对称破缺)。这一过程是由于Setdb2对下游Fgf8信号通路的负性调控所致：在Sedb2缺陷的胚胎Fgf8的转录水平显著上调，抑制Fgf8信号能够完全矫正由于Sedb2缺陷所引起的不对称破缺。该研究首次提示组蛋白甲基化介导的表观遗传学机制在背侧组织者和左右不对称轴建立中起重要作用。
        这篇文章中，研究人员推测、阐明并成功验证了“全反式维甲酸三氧化二砷”治疗方法，这种方法被发现对白血病有协同作用的两种药物合并用于临床，终于使我国急性早幼粒细胞白血病的5年无病生存率达到94.7%，并成就了“人类历史上第一种可基本治愈急性髓细胞白血病”的伟大突破。

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